<p>Weill Cornell Medicine 的研究人員發(fā)現(xiàn)了人類和小鼠肺腫瘤細胞之間微小但顯著的代謝差異，解釋了先前研究結(jié)果的差異，并指出了開發(fā)癌癥治療的新策略。</p> <p><br />這項工作于 1 月 30 日發(fā)表在 Cancer Discovery 上，重點關(guān)注肺腺癌，這是一種常見但通常難以治療的癌癥，研究人員長期以來一直在小鼠模型中進行研究。在某些情況下，這些模型與人類臨床觀察結(jié)果并不完全一致，新論文說明了原因：特定基因突變對小鼠和人類的腫瘤生長具有相反的影響。</p> <p><br />該項目的靈感可以追溯到十多年前，當時合著者本杰明&middot;斯坦 (&nbsp;Benjamin Stein&nbsp;) 作為一名研究生正在研究腫瘤抑制因子 LKB1 在新陳代謝中的作用，他現(xiàn)在是威爾康奈爾醫(yī)學(xué)院的醫(yī)學(xué)癌癥生物學(xué)講師。在小鼠中，包含兩個關(guān)鍵基因 KRAS 和 TP53 突變的腫瘤可以通過獲得第三個基因 LKB1 的突變變得更具侵襲性。</p> <p><br />&ldquo;但臨床數(shù)據(jù)表明，這三種突變并沒有真正在人類中以高頻率同時發(fā)生。&rdquo;Stein 說。</p> <p><br />在威爾康奈爾醫(yī)學(xué)院桑德拉和愛德華邁耶癌癥中心前任主任劉易斯坎特利博士的實驗室開始他的博士后任命后，斯坦決定專注于解碼這種差異。</p> <p><br />當時，共同主要作者John Ferrarone 博士正在思考隔壁人類臨床數(shù)據(jù)中的相同觀察結(jié)果，作為醫(yī)學(xué)腫瘤學(xué)研究員在共同資深作者Harold Varmus博士的實驗室工作，他是劉易斯托馬斯大學(xué)教授醫(yī)學(xué)和邁耶癌癥中心的成員。</p> <p><br />&ldquo;我對這個項目的主要興趣更多是從臨床角度出發(fā)，所以我有興趣了解是否有一種方法可以潛在地利用具有這些常見突變的腫瘤。&rdquo;現(xiàn)在是威爾康奈爾大學(xué)醫(yī)學(xué)講師的 Ferrarone 說。</p> <p><br />與 Varmus、Cantley（現(xiàn)供職于 Dana Farber 癌癥中心）以及 Weill Cornell 和其他機構(gòu)的其他合作者合作，研究人員開始深入研究這三種基因的產(chǎn)物在小鼠模型和培養(yǎng)的人類中的行為方式細胞。該小組采用的技術(shù)范圍從基因工程、蛋白質(zhì)組學(xué)、代謝組學(xué)和小鼠模型的前沿到經(jīng)典的生化和細胞生物學(xué)實驗。</p> <p><br />&ldquo;在遺傳、蛋白質(zhì)和代謝物水平上使用多種方法使我們能夠更全面地了解每個物種內(nèi)部正在發(fā)生的事情，然后嘗試交叉關(guān)聯(lián)和剖析兩者之間的差異。&rdquo;Stein 說。</p> <p><br />由于這兩個物種對代謝酶磷酸丙糖異構(gòu)酶 (TPI1) 的調(diào)節(jié)存在細微差異，因此多學(xué)科方法確定了由 LKB1 驅(qū)動的小鼠和人類之間葡萄糖代謝調(diào)節(jié)的關(guān)鍵差異。因此，攜帶 KRAS 和 TP53 突變的小鼠腫瘤也通過突變 LKB1 獲得顯著的代謝優(yōu)勢。</p> <p><br />但在人類中，在相同情況下突變 LKB1 似乎會傷害腫瘤細胞，因為它們不再能調(diào)節(jié) TPI1 和葡萄糖代謝。這就解釋了為什么這三種突變很少在人類癌癥中同時發(fā)生。</p> <p><br />這些結(jié)果表明了一種治療肺腺癌的新策略：靶向 LKB1 控制的代謝途徑。</p> <p><br />&ldquo;去除主調(diào)節(jié)酶可能會產(chǎn)生非常不利的影響。&rdquo;Stein 說，&ldquo;所以現(xiàn)在的討論更多是關(guān)于向下游發(fā)展并瞄準其他分子。&rdquo;</p> <p><br />盡管如此，他和 Ferrarone 對指導(dǎo)未來藥物發(fā)現(xiàn)工作的工作持樂觀態(tài)度。對于嚴重依賴小鼠模型來篩選候選藥物的研究人員來說，新發(fā)現(xiàn)也聽起來是一個警示，因為在當前的小鼠腫瘤模型中實際上可能會遺漏可能對人類癌癥有效的化合物。</p> <p><br />Alan Dove 是 Weill Cornell Medicine 的自由撰稿人。</p> <p>&nbsp;</p> <blockquote> <p>注：本文由院校官方新聞直譯，僅供參考，不代表指南者留學(xué)態(tài)度觀點。</p> </blockquote>